Eine Studie hat erklärt, warum manche Immuntherapien nicht immer die erwartete Wirkung zeigen. Die Forschung könnte medizinischem Fachpersonal dabei helfen, herauszufinden, welche Krebspatienten am meisten von Medikamenten namens Checkpoint-Blockade-Inhibitoren profitieren würden.
Checkpoint-Blockade-Inhibitoren, eine Klasse von Krebsmedikamenten, erweisen sich bei der Behandlung einiger Krebspatienten als vielversprechend. Diese Medikamente verringern den Druck auf die T-Zell-Reaktion des Körpers und befähigen Immunzellen, Tumore anzugreifen.
Einige Tumoren enthalten viele mutierte Proteine, und Studien haben gezeigt, dass diese Patienten besser auf diese Medikamente ansprechen. Wissenschaftler glauben, dass dies darauf zurückzuführen ist, dass diese Proteine den T-Zellen mehrere Angriffsziele bieten. Checkpoint-Blockade-Inhibitoren können jedoch mindestens 50 % der Personen nicht behandeln, deren Tumoren eine erhebliche Mutationslast aufweisen.
Eine aktuelle MIT-Studie bietet eine mögliche Begründung dafür, warum dies der Fall sein könnte. In einer Studie an Mäusen fanden Forscher heraus, dass die Beurteilung der Mutationsvielfalt innerhalb eines Tumors viel genauere Vorhersagen darüber lieferte, ob eine Behandlung wirksam sein würde, als die Analyse der Gesamtzahl der Mutationen im Tumor.
Wenn diese Informationen in klinischen Studien bestätigt werden, könnten sie Medizinern bei der Auswahl von Patienten helfen, die positiv auf Checkpoint-Blockade-Inhibitoren ansprechen.
Immun-Checkpoint-Medikamente sind zwar unter den richtigen Bedingungen hochwirksam, aber nicht für alle Krebspatienten hilfreich. Laut den Forschern zeigt diese Entdeckung „deutlich die Rolle der genetischen Heterogenität bei Krebs bei der Bestimmung der Wirksamkeit dieser Behandlungen“.
Ein kleiner Teil der Tumoren aller Krebsarten weist eine sogenannte hohe Tumormutationslast (TMB) auf; Das bedeutet, dass jede ihrer Zellen eine sehr hohe Anzahl an Mutationen aufweist. Einige dieser Tumoren weisen Anomalien im DNA-Reparaturprozess auf, am häufigsten im Reparaturmechanismus für DNA-Fehlpaarungen.
Diese Tumoren gelten als attraktive Kandidaten für eine Immuntherapie, da sie über eine große Anzahl veränderter Proteine verfügen und eine große Anzahl potenzieller Angriffsziele für T-Zellen darstellen. Pembrolizumab, ein Checkpoint-Blockade-Inhibitor, der T-Zellen durch Hemmung des PD-1-Proteins aktiviert, hat in den letzten Jahren die FDA-Zulassung für die Behandlung verschiedener Tumortypen mit hohem TMB erhalten.
Eine weitere Untersuchung der Personen, die diese Behandlung erhielten, ergab jedoch, dass trotz der hohen Mutationslast ihrer Tumoren mehr als die Hälfte davon nicht wirksam reagierte oder nur kurze Reaktionen zeigte. Das MIT-Team versuchte zu verstehen, warum manche Patienten effektiver reagieren als andere, indem es Mausmodelle erstellte, die der Entwicklung von Tumoren mit hohem TMB sehr ähnlich sind.
Diese Mausmodelle tragen Mutationen in Genen, die das Wachstum von Dickdarm- und Lungenkrebs fördern, sowie eine Mutation, die das DNA-Fehlpaarungsreparatursystem bei der Entstehung dieser Tumoren deaktiviert. Tumore entwickeln folglich viel mehr Mutationen. Die Forscher waren überrascht, als sie erfuhren, dass keine der Mäuse positiv auf das ihnen verabreichte Checkpoint-Blockade-Inhibitor-Medikament reagierte.
„Wir haben herausgefunden, dass wir den DNA-Reparaturprozess sehr effektiv deaktiviert haben, was zu vielen Mutationen geführt hat. Die Tumoren hatten das gleiche Aussehen wie bösartige Tumoren beim Menschen, aber die T-Zell-Infiltration war nicht erhöht und sie reagierten nicht auf eine Immuntherapie, bemerkt Peter Westcott, Assistenzprofessor am Cold Spring Harbor Laboratory.
Wissenschaftler fanden heraus, dass der Grund für diese mangelnde Reaktion ein Merkmal wie die intratumorale Heterogenität ist. Dies zeigt, dass Tumore zwar eine Vielzahl von Mutationen aufweisen, die meisten anderen Zellen jedoch typischerweise nicht die gleichen Veränderungen aufweisen wie Tumorzellen. Daher ist jede Krebsmutation „subklonal“ oder wird in einer kleinen Anzahl von Zellen exprimiert.
Forscher haben in anderen Studien untersucht, was passiert, wenn die Heterogenität von Lungentumoren bei Mäusen variiert wird. Es wurde festgestellt, dass Checkpoint-Blockade-Inhibitoren bei Tumoren mit klonalen Mutationen hochwirksam sind. Durch die Kombination von Tumorzellen mit verschiedenen Mutationen stellten Wissenschaftler fest, dass die Behandlung mit zunehmender Heterogenität an Wirksamkeit verlor.
Laut Westcott deutet dies darauf hin, dass intratumorale Heterogenität tatsächlich die Immunantwort beeinträchtigt und dass starke Immun-Checkpoint-Blockade-Reaktionen tatsächlich nur bei klonalen Tumoren beobachtet werden.
Den Forschern zufolge scheinen die T-Zellen nicht genügend spezifische bösartige Proteine oder Antigene zu treffen, um aktiviert zu werden. Als die Forscher Mäusen Tumore mit subklonalen Mengen an Proteinen implantierten, die typischerweise eine starke Immunantwort auslösen, gelang es den T-Zellen nicht, stark genug zu werden, um den Tumor anzugreifen.
Laut Westcott verschwinden Tumorzellen vollständig, wenn sie einen geringen klonalen Prozentsatz aufweisen, und das Immunsystem kann sie nicht erkennen. „Andernfalls könnten diese stark immunogenen Tumorzellen entstehen, die zu einer tiefgreifenden T-Zell-Reaktion führen müssten“, sagt er. „T-Zellen sind nicht ausreichend vorbereitet und können nicht die Fähigkeit entwickeln, Tumorzellen abzutöten, weil nicht genügend Antigene vorhanden sind, die sie erkennen.“
Um festzustellen, ob diese Ergebnisse auf echte Patienten zutreffen, untersuchten die Forscher Daten aus zwei kleinen klinischen Studien mit Patienten, die eine Checkpoint-Blockade-Inhibitor-Therapie gegen Darmkrebs oder Magenkrebs erhielten. Nachdem sie die Ausrichtung der Tumoren der Patienten analysiert hatten, stellten sie fest, dass Patienten, deren Tumore homogener waren, besser auf die Behandlung ansprachen.
Laut Cortes-Ciriano „verbessert sich unser Verständnis von Krebs ständig, was zu besseren Patientenergebnissen führt.“ „Dank modernster Forschung und klinischer Studien sind die Überlebensraten nach einer Krebsdiagnose in den letzten 20 Jahren deutlich gestiegen. Wir sind uns bewusst, dass die Krebserkrankung jedes Patienten einzigartig ist und eine individuelle Strategie erfordert. Neue Studien, die uns helfen zu verstehen, warum manche Krebsbehandlungen bei manchen Menschen wirksam sind, aber nicht bei allen, sollten in der personalisierten Medizin berücksichtigt werden.
Die Forscher sagen, dass die Ergebnisse auch die Möglichkeit erhöhen, dass die Behandlung von Patienten mit Medikamenten, die den DNA-Mismatch-Reparaturprozess blockieren, um die Anzahl der Mutationen zu erhöhen, auf die T-Zellen abzielen können, möglicherweise nicht vorteilhaft, sondern schädlich sein könnte. Für eines dieser Medikamente laufen derzeit klinische Studien.
Wenn Sie versuchen, einen bestehenden Krebs zu ersetzen, der im Hauptbereich bereits eine große Anzahl von Krebszellen aufweist und sich andere möglicherweise im Körper ausgebreitet haben, entsteht eine äußerst heterogene Sammlung von Krebsgenomen. Und wir zeigen, dass es bei Vorliegen dieser signifikanten intratumoralen Heterogenität praktisch keine Reaktion auf die Immun-Checkpoint-Therapie gibt.
Quelle: MIT-Nachrichten
📩 15/09/2023 10:14